Wie wird die Cystische Fibrose (CF) vererbt?

Grundlagen der Vererbung

Abb. 1: Modell eines Abschnitts einer Doppelhelix.

Unsere Erbanlagen werden als Gene bezeichnet. Diese sind in den Körperzellen paarweise vorhanden, da je zur Hälfte von Mutter und Vater vererbt. Man schätzt heute die Zahl der Gene auf etwa 38000. Wissenschafter versuchen im so genannten Human Genom Project alle diese Gene zu identifizieren, das heisst bestimmten Merkmalen, Eigenschaften, Funktionen und auch Krankheiten des Menschen zuzuordnen. Dieses ehrgeizige Vorhaben ist – trotz gegenteiligen Berichten, alle Gene seien jetzt bekannt und lokalisiert – erst teilweise mit der sicheren Zuordnung von 11000 Genen gelungen.
Die Vererbungsinformation in den Genen ist in der DNA (desoxyribonucleic acid, Desoxyribonuleinsäure) gespeichert und wird von ihr übermittelt. Die DNA besteht aus zwei langen Strängen aus Nukleinsäuren, die strickleiterartig zu einem Doppelstrang verknüpft und schraubig verdreht sind (sog. Doppelhelix, Abb.1). Ein Gen ist, molekulargenetisch betrachtet, ein Stück einer DNA-Doppelhelix, das bestimmte Informationen (Codes) enthält.
Die Gene sind auf den Chromosomen aufgereiht, welche somit als die Träger der Erbanlagen funktionieren. Der Mensch hat 46 Chromosomen, nämlich zwei Geschlechts-Chromosomen (bei der Frau XX, beim Mann XY) und 44 so genannte Autosomen. Diese bilden entsprechend dem paarweisen Vorkommen der Gene 22 Chromosomenpaare (Abb. 2).

Abb 2: Menschlicher Chromosomensatz: 22 Autosomenpaare + 2 Geschlechtschromosomen. In der Abb. XY für den Mann. (Für die Frau stünden XX).


Durch eine Reduktionsteilung gelangt von jedem Chromosomenpaar nur ein Paarling, d.h. nur ein einfacher, aber vollständiger Chromosomensatz in die Geschlechtszellen (Keimzellen = Samenzellen beim Mann, Eizellen der Frau). Dabei werden die Paarlinge mütterlicher und väterlicher Herkunft unabhängig voneinander nach Gesetzen der Wahrscheinlichkeit auf die Geschlechtszellen verteilt, so dass eine freie Kombination der Erbanlagen stattfindet. Bei der Vereinigung von Samenzelle und Eizelle kommt es wieder zur Paarbildung.
Veränderungen im Erbgefüge nennen wir Mutationen. Diese ereignen sich spontan im Laufe der Entwicklungsgeschichte, können aber auch durch äussere Einwirkungen (genetische Eingriffe, radioaktive Strahlung, Chemikalien usw.) entstehen. Nur Mutationen in Keimzellen, nicht aber solche in Körperzellen werden an die Nachkommen vererbt. Daher sollten bei Röntgenaufnahmen die Gonaden (Hoden, Eierstöcke) soweit möglich mit Bleiabdeckungen geschützt werden. Gene, die durch eine Mutation verändert sind, nennen wir Mutanten.

Vererbungs-Typen
Hier sind vor allem im Hinblick auf die Vererbung von Krankheiten ein paar Begriffe zu definieren. Dabei muss man sich merken, dass nicht Krankheiten, sondern defekte Gene vererbt werden. Ein dominantes Erbmerkmal setzt sich, wie der Name besagt, gegenüber seinem Paarling durch. Ein rezessives Erbmerkmal hingegen wirkt sich nur dann aus, wenn beide Gene eines Paares (= Allele) sich entsprechen, beispielsweise also die gleiche krankmachende Mutante aufweisen.
Die Vererbung ist grundsätzlich anders, ob sie über die Autosomen oder die Geschlechts-Chromosomen verläuft.
Bei diesen findet beim Mann (mit seiner XY-Geschlechtschromosomen-Anlage) ein verändertes Gen auf einem grossen Abschnitt des X-Chromosoms keinen Partner. Auch ein rezessives Erbmerkmal setzt sich in diesem Fall durch. Beispiele dafür sind die Rot-Grün-Farbenblindheit (8% der Männer in Europa sind davon betroffen) und die Bluterkrankheit, welche u.a. in europäischen Fürstenhäusern vorkommt. Die Frauen erkranken nicht, wenn sie das verantwortliche Gen nur einfach in ihrem Erbgut haben, da das gesunde Partner-Gen die Krank-heit verhindert. Sie übertragen aber als sog. Konduktorinnen (Trägerinnen) das krankmachende Gen auf die nächste Generation.
Nur wenige Erbkrankheiten werden autosomal-dominant, die häufigsten dagegen autosomal-rezessiv vererbt. Zu diesen gehört auch die CF. Die Abbildung 3 verdeutlicht diesen Erbgang: Mutter und Vater haben je das krankmachende Gen in ihrem Erbgut; sie sind aber von der Krankheit nicht betroffen, da das gesunde Partner-Gen dies verhindert. Statistisch betrachtet werden von vier Kindern dieses Paars zwei wiederum Träger des pathologischen CF-Gens sein und dieses weitervererben, ein Kind ist von der Krankheit betroffen, ein Kind ist gesund, da seine beiden Gene nicht mutiert sind.

Abb. 3: Autosomal-rezessiver Vererbungsmodus bei Cystischer
Fibrose (CF).
Abb. aus «Mukoviszidose – Ein Handbuch für Patienten und ihre Eltern»

Spezielle Aspekte bei der Vererbung der CF
1989 entdeckte man das CF verursachende Gen, genauer: die erste krank machende Mutante auf diesem Gen. Dieses Gen wird als CF-Gen bezeichnet, wobei auch Gesunde selbstverständlich eine gesunde, nicht-mutierte Variante dieses «CF-Gens» in ihren Erbanlagen besitzen. Inzwischen sind auf dem CF-Gen annähernd 1000 Mutationen gefunden worden, welche alle die Krankheit CF verursachen können. Die Beobachtung, dass die Krankheit – insbesondere die Ausprägung der Pankreasinsuffizienz – nicht in allen Fällen gleich schwer verläuft, dürfte auf diese unterschiedlichen Mutationen zurückzuführen sein. In Familien, in denen die CF vorkommt, wird jeweils eine dieser Mutationen vererbt (bei uns in 70% der Fälle die häufigste Mutation &Mac198;F508).
Das CF-Gen ist auf dem Chromosom 7 lokalisiert. Die Erbinformation auf der DNA dieses Gens bewirkt die Produktion eines Eiweisses in den Zellmembranen von sekretproduzierenden Zellen. Dieses Eiweiss (Protein) mit dem Namen «cystic fibrosis transmembrane conductance regulator» kontrolliert den Transport verschiedener Ionen (insbesondere Chlorid-Ionen) zwischen der Zelle und deren Umgebung. Ist seine Funktion wie bei der CF gestört, entstehen zähflüssige Sekrete. Der Schweiss von CF-Patienten ist sehr stark kochsalzhaltig (Kochsalz = Natrium-Chlorid), weshalb die Diagnose der Krankheit anhand eines Schweisstestes gestellt werden kann.

Heutzutage ist der Schweisstest durch genetische Untersuchungen ergänzt worden. Mittels DNA-Analysen aus Blut oder Mundschleimhaut-Abstrich können Mutationen im CF-Gen bei einem Kind aus einer CF-belasteten Familie unmittelbar nach der Geburt erfasst und die Krankheit, sofern sie nachgewiesen ist, frühzeitig behandelt werden. Dies ist für die Prognose und Lebenserwartung wichtig, da bei verspäteter Diagnose wertvolle Zeit verloren geht.
In der Schweiz ist etwa jedes 2000. Neugeborene von der CF betroffen. Jede 20. Person ist Träger des defekten Gens. Die Häufigkeit des Vorkommens des CF-Defekts macht es sinnvoll, Familien mit bekannter CF-Erbbelastung genetisch zu beraten. Beispielsweise kann sich ein Mann oder eine Frau aus einer solchen Familie untersuchen lassen, ob er oder sie Träger(in) einer CF-Mutante ist. Wenn dies der Fall ist, sollte der Partner bzw. die Partnerin – auch wenn in deren Familien keine CF-Fälle vorgekommen sind – auch getestet werden. Falls beide Testergebnisse auf CF-Trägertum lauten, sollte das Paar bezüglich Vererbung und Nachkommenschaft genau aufgeklärt werden.
Nach der Entdeckung des CF-Gens vor 13 Jahren hoffte man, mittels Gentherapie die Krankheit günstig beeinflussen, ja sogar heilen zu können. Man versuchte, gesunde CF-Gene mit Inhalationen in die kranke Lunge einzuschleusen. Diese gelangten aber nicht in genügendem Mass in die Zellen, weshalb diese erfolglosen Behandlungsversuche wieder abgebrochen wurden.
Dr. med. Rolf Bucher

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