Die Cystische Fibrose heute – Ein Kind ist erwachsen geworden

Die Cystische Fibrose (früher auch Mukoviszidose genannt) ist
die häufigste vererbte Stoffwechselkrankheit in der Schweiz.
Sie wurde erstmals 1934 vom Zürcher Pädiater Guido Fanconi beschrieben. In den letzten 20 Jahren sind in der Behandlung der Cystischen Fibrose (CF) enorme Fortschritte erzielt worden, wie bei keiner anderen internistischen Erkrankung. Betrug die mittlere  Lebenserwartung vor 20 Jahren noch 25 Jahre, so beträgt sie heute 37 Jahre; heute mit CF Geborene haben eine Lebenserwartung von 50 oder mehr Jahren. Im folgenden Übersichtsartikel soll näher auf die Cystische Fibrose eingegangen werden.

1. Erbgang
Die CF ist eine sogenannte autosomol rezessive Erkrankung; d. h. sie wird nicht geschlechtsgebunden vererbt, und es braucht zwei mutierte Gene, damit die Krankheit manifest wird. Träger von nur einem krankhaften Gen (sogenannt Heterozygote) sind gesund, können aber das Gen übertragen. Die Häufigkeit heterozygoter gesunder Genträger beträgt zirka 1 : 25.
Bei Kindern von zwei heterozygoten Genträgern beträgt das Risiko, an CF zu erkranken, jeweils 25 %. 50 % der Kinder sind gesunde Genträger,
25 % weisen keine Mutation auf.
Das CF-Gen wurde 1989 erstmals isoliert; es liegt auf dem Chromosom Nr. 7. Heute sind über 1500 Mutationen bekannt.

2. Entstehung der Erkrankung
Das CF-Gen ist verantwortlich für die Bildung eines Eiweisses mit dem Namen CFTR (= cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Dieses Eiweiss funktioniert als Ionenkanal; dieser ist an der Zell-Oberfläche für den Austausch von Chlor, Natrium und damit auch Wasser verantwortlich. Aufgrund des fehlerhaften Genproduktes kommt es bei CF-Betroffenen zur Bildung eines wasserarmen, sehr zähen Schleims, welcher aus den Atemwegen nicht richtig wegbefördert werden kann. Dies behindert die Reinigung und begünstigt die Besiedlung der Atemwege durch Keime, welche in der Umwelt überall vorkommen (Viren, Bakterien und auch Pilze). So kommt es zur chronischen Infektion und Entzündung der Atemwege. Im Verlauf der Zeit wird die Wand der Atemwege (Bronchien) geschädigt; es kommt zu deren Ausweitung (Bildung von sogenannten cys­tischen Bronchiektasen) und zur Vernarbung in ihrer Umgebung (sogenannte Fibrose; daher der Name Cystische Fibrose). Dies wiederum begüns­tigt Infektionen.
So kommt es zu einem Teufelskreis, der schlussend­lich zur Zerstörung der Lunge und zum Tod an Atem­insuffizienz führt.
Mit den heutigen modernen Behandlungsmethoden wird versucht, sowohl Infektion wie auch Entzündung im Bereich der Atemwege möglichst zu kontrollieren und tief zu halten, damit keine bleibenden Schäden entstehen. Nach der Lunge ist die Bauchspeicheldrüse (das Pankreas) das am zweithäufigsten befallene Organ. Auch hier kommt es zum Ersatz des funktionstüchtigen Gewebes durch Bindegewebe (Pankreasfibrose). Dies führt dazu, dass keine Verdauungsenzyme mehr in den Darm abgegeben werden. Verdauungsenzyme sind aber notwendig, um unsere Nahrung, insbesondere auch die Fette, aufnehmen zu können.
Der CF-Gendefekt führt somit zu einer sogenannten exokrinen Pankreasinsuffizienz; d. h. zum Unvermögen, Nahrung im Darm genügend aufnehmen zu können; so kommt es zu Gedeihstörungen mit Mangelernährung.

3. Wie wird die Diagnose gestellt?
In der Schweiz erkrankt eines von etwa 2500 Neugeborenen an Cystischer Fibrose. Die Verdachtsdiagnose wird meist bereits im ersten Lebensjahr aufgrund von Symptomen gestellt: Gedeihstörung, Fettstühle, Bauchschmerzen, Husten und Auswurf. Zur Bestätigung des Verdachtes wird zuerst ein Schweisstest durchgeführt; bei CF-Patienten findet sich eine deutlich erhöhte Chloridkonzentration. Die definitive Diagnose wird dann mittels Bestimmung der Mutation an kernhaltigen Zellen im Blut gestellt. Sehr selten erfolgt die Diagnose erst im Erwachsenen­alter; dies vor allem dann, wenn keine Beteiligung der Bauchspeicheldrüse vorliegt und sich die Krankheit nur mit respiratorischen Symptomen äussert. Möglich wäre auch ein sogenanntes Neugeborenen-Screening mittels einer einfachen Blutuntersuchung. Dieses Neugeborenen-Screening, welches in einigen Ländern in Europa bereits angewendet wird, wird gegenwärtig in der Schweiz im Rahmen einer Studie genau untersucht, und es ist wahrscheinlich, dass es auch in der Schweiz bald einmal eingeführt wird.

4. Welche Organe sind befallen?
Immer befallen ist die Lunge. Die Lunge ist auch prognostisch das weitaus wichtigste Organ. Fast alle CF-Betroffenen sterben an Lungenkomplikationen bzw. an Atemversagen. Bei 90 % der Patienten ist auch die Bauchspeicheldrüse befallen (sogenannte exokrine Pankreasinsuffizienz); bei etwa 30 – 40 % der Patien­ten kommt es auch zu einem Diabetes mellitus (sogenannte endokrine Pankreas­insuffizienz). Weitere Organe, die befallen sein können, sind häufig die oberen Luftwege (Nase, Nasennebenhöhlen), weniger häufig die Leber und der Bewegungsapparat.

5. Wie manifestiert sich die Krankheit ?
Früher litten CF-Betroffene sehr oft an Mangel­ernährung. Heute ist dies dank guter Ernährung (hochkalorische Ernährung, zirka 150 % der normalen Kalorienmenge) und modernen Pankreas­enzymen selten mehr der Fall. CF-Betroffene leiden an chronischem Husten sowie chronischem, eitrigem und häufig auch blutig tingiertem (mit geringer Blutbeimengung) Auswurf. Häufig kommt es zu infektiösen Schüben. Die allgemeine Leistungsfähigkeit ist oft reduziert, und im Verlauf kommt es meist zu zunehmender Anstrengungsatemnot. Im weiteren Verlauf kann es dann auch zu chronischem Sauerstoffmangel kommen.

6. Wie wird die CF heute behandelt ?
CF-Betroffene müssen sich hochkalorisch ernähren, regelmässig Pankreasenzyme zum Essen und fettlösliche Vitamine in Form von Tabletten einnehmen. Die Behandlung der Lungenerkrankung im Rahmen der Cystischen Fibrose beruht auf drei Eckpfeilern: Physiotherapie, Inhalationen mit schleimlösenden und bronchialerweiterenden Medikamenten sowie Antibiotika. Die Antibiotika werden sowohl oral (durch den Mund), inhalativ mittels Inhalationsgeräten wie auch intravenös (durch die Vene) verabreicht. Sie sind ganz entscheidend an der Verbesserung der Prognose mitbeteiligt. Kommt es zu einer deutlichen Verschlechterung, so werden zwei Antibiotika intravenös während 14 Tagen verabreicht; dies kann im Spital geschehen, sehr oft führen die CF-Betroffenen diese Therapie aber auch zu Hause mittels Infusionspumpen durch. Zur Anwendung kommen ferner entzündungshemmende Medikamente.

7. Welche Komplikationen der Lungenerkrankung bei CF gibt es?
Eine häufige Komplikation stellen Blutbeimengun­gen im Auswurf dar; sehr selten kann es auch zu lebensbedrohlichen Blutungen kommen. Eine weitere bei CF gehäuft auftretende Komplikation ist ein sogenannter Spontan-Pneumothorax. Dabei kommt es infolge Entstehung eines Lecks an der Lungen­oberfläche zum Zusammenfallen der Lunge. Es muss dann zum Absaugen der Luft ein Schlauch (sogenannter Thorax-Drain) in den Brustfellraum eingelegt werden. Nicht selten ist auch eine kleine Operation zur Behebung des Pneumothorax notwendig.

8. Ist die Lungentransplantation eine Option für CF-Betroffene ?
Die Lungentransplantation ist heute für CF-Betroffene im End- bzw. Vor-Endstadium eine wichtige mögliche therapeutische Massnahme. Ganz wichtig ist, den Zeitpunkt zur Transplantation richtig anzusetzen – nicht zu früh und nicht zu spät. Dies kann oft sehr schwierig sein. Bei der Lungentransplantation, die in der Schweiz in Lausanne und in Zürich durchgeführt wird, müssen immer beide Lungenflügel transplantiert werden. Nach der Transplantation kann es zu mannigfachen Problemen kommen (Infektionen, Abstossungsreaktionen). Die Vermeidung und Behandlung dieser Komplikationen hat sich aber in den letzten Jahren massiv gebessert. Heute leben drei Jahre nach Transplantation noch zirka 80 % der Patienten; nach 5 Jahren wahrscheinlich mit den modernen Behandlungskonzepten gegen 70 %.

9. Was geschieht in der Forschung ?
Die Forschung im Bereich der Cystischen Fibrose ist sehr intensiv. Geforscht wird auf verschiedensten Ebenen; so wird z. B. die antibiotische Therapie dauernd verbessert. Wichtige Forschungsgebiete stellen zudem dar:
a) Forschung im Bereich der Aktivierung des fehlerhaftgebildeten Genproduktes (CFTR). Diverse Medikamente sind in Erprobung. Sie führen zu einer verbesserten Aktivität dieses Genproduktes (d. h. des Ionenkanals) und können so den Basis­defekt bei CF korrigieren.
b) An der Oberfläche der Atemwegszellen gibt es neben dem bei CF-Betroffenen defekten Chloridkanal noch alternative Kanäle, welche durch neu entdeckte Substanzen aktiviert werden können. Hier ist die Forschung recht weit gediehen. Eine dieser Substanzen wird wahrscheinlich bald als Medikament auf den Markt kommen.
c) Gentherapie. Als 1989 das CF-Gen entdeckt wurde, bestanden grosse Hoffnungen, dass durch Einbau gesunder Gene in die kranken Atemwegs­epithelzellen der CF-Patienten eine Heilung der Krankheit möglich sein würde (Gentherapie). Dabei wird versucht, das Gen mittels Träger (z. B. Viren) inhalieren zu lassen in der Hoffnung, dass es in die Atemwegszellen eingebaut werde. Es haben sich aber grosse Probleme ergeben (z. B. Abstossung der Zellen), und im Moment steht die Gentherapie eher etwas im Hintergrund.

10. Diabetes mellitus
Mit zunehmendem Alter wird der Diabetes bei CF-Betroffenen häufiger. Von den 80 an unserem CF-Zentrum für Erwachsene betreuten Patienten leiden 19 (24 %) an manifestem Diabetes mellitus; bei 13 (16,5 %) findet sich eine Glukoseintoleranz. Der Diabetes bei Cystischer Fibrose entsteht einerseits durch reduzierte Insulinsekretion infolge Umbau des Pankreas (Fibrose), wobei es auch zu einer Zerstörung der das Insulin produzierenden Langerhans-Inseln kommt. Zusätzlich findet sich bei CF aber auch eine erhöhte Insulinresistenz mit verminderter Insulinwirkung. Der CF-assoziierte Dia­betes weist deshalb Gemeinsamkeiten sowohl mit dem Typ-1- wie auch mit dem Typ-2-Diabetes auf. Er manifestiert sich selten mit den typischen Sym­p­tomen (wie Durst, häufiges Wasserlösen), sondern macht sich eher durch eine allgemeine Verschlechterung des Zustandes des Patienten mit gehäuften Infekten bemerkbar. Behandelt wird der Diabetes meist mit Insulin; in den Frühphasen kann auch ein Versuch mit oralen Antidiabetika gemacht werden. Mit der stark gestiegenen Lebenserwartung kommt es auch bei CF-Patienten immer häufiger zu diabetischen Spätkomplikationen. Insbesondere die Niereninsuffizienz kann ein grosses Problem darstellen, umso mehr als die Patienten jahrelang mit Antibiotika, welche als Nebenwirkung auch eine Nierenschädigung verursachen können, behandelt werden müssen. Da ein nicht entdeckter und deshalb auch nicht behandelter Diabetes mellitus einen wichtigen Risikofaktor für die Verschlechterung des Zustandes der CF-Patienten darstellt, ist eine möglichst frühzeitige Erfassung notwendig. An unserem Zentrum führen wir deshalb einmal jährlich einen oralen Glukosetoleranztest durch.

11. Familienplanung
Noch vor 10 Jahren war das Thema Nachwuchs bei CF-Betroffenen ein sehr selten diskutiertes. Dies hat sich nun stark geändert. CF-Frauen weisen eine annährend normale Fruchtbarkeit auf. Die Schwangerschaft kann durchaus normal verlaufen, und die meisten Kinder von CF-betroffenen Frauen werden auf natürlichem Weg geboren. CF-Männer sind in der Regel primär steril, weil beide Samenleiter nicht vorhanden sind. Durch Entnahme von Spermien aus den Nebenhoden ist aber eine In-Vitro-Fertilisation möglich. Besteht Kinderwunsch, so lassen die Paare beim nicht CF-betroffenen Partner meis­tens einen Gen-Test (sogenannter Heterozygoten-Test) durchführen. Findet sich beim Partner kein CF-mutiertes Gen, so sind alle Kinder gesunde, ­heterozygote Gen-Träger.

12. Soziales
Heute erlernen fast alle CF-Betroffenen einen Beruf und können diesen auch lange Zeit ausüben,  wenn auch nicht immer zu 100 %. CF-Betroffene, Personen aus deren Umfeld und Fachkräfte sind als Mitglieder in der Schweizerischen Gesellschaft für Cystische Fibrose (CFCH) organisiert. Die CFCH sorgt für Informationsaustausch, organisiert verschiedene Aktivitäten in Regionalgruppen, berät und unterstützt CF-Betroffene mit eigenen Sozial­arbeitenden in verschiedenen CF-Zentren und unterstützt auch die Forschung (Adresse: Schweizerische Gesellschaft für Cystische Fibrose [CFCH], Geschäftstelle, Postgasse 17, Postfach 686, CH-3000 Bern 8). Informationen über die Aktivitäten der CFCH, aber auch über das Krankheitsbild können auf der Website eingesehen werden (www.cfch.ch).

13. Ausblick
Die Cystische Fibrose ist auch heute noch eine unheilbare Krankheit. Dank modernen Therapien und guter Betreuung der Betroffenen mit frühzeitiger Erfassung von drohenden Schäden hat sich aber das Bild der CF in den letzten 20 Jahren dramatisch geändert. Die Krankheit, die früher fast nur Kinder und Jugendliche betraf, ist heute zu einer Erwachsenenkrankheit geworden. Die Betreuung CF-betroffener Patienten stellt für die Teams an den CF-Zentren eine grosse, aber dankbare Herausforderung dar.

Dr. med. Carlo Mordasini, Chefarzt Pneumologie, Spital Netz Bern Tiefenau, 3004 Bern

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