Typ-2-Diabetes und Krebs

Ob Typ-2-Diabetes mellitus Krebs fördern oder gar auslösen kann, wird seit geraumer Zeit kontrovers diskutiert. Diverse vergleichende Untersuchungen zwischen Diabetiker/-innen und Nichtdiabetiker/-innen weisen auf einen Zusammenhang zwischen Typ-2-Diabetes und bestimmten Krebsarten hin. Inwieweit der Diabetes aber direkt als Risikofaktor gewertet werden kann, oder ob nicht einfach Fettleibigkeit und Übergewicht, die bei Menschen mit Typ-2-Diabetes häufig vorliegen, verantwortlich für ein gesteigertes Tumorwachstum sind, ist nicht eindeutig aufgeklärt.

Professor Stephan Herzig, Leiter der Abteilung «Molekulare Stoffwechselkontrolle» am Deutschen Krebsforschungszentrum, der Universität sowie dem Universitätsklinikum Heidelberg ist der Meinung, dass beide Faktoren, Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes, mit erhöhtem Krebsrisiko zusammenhängen. Die folgenden Ausführungen zeigen die Zusammenhänge zwischen Typ-2-Diabetes und Krebs auf.

Erhöhtes Risiko für bestimmte Krebsarten

Die amerikanische Diabetesgesellschaft hat im Jahr 2010 einen Bericht zu Diabetes und Krebs herausgegeben. Dabei zeigen Studien, dass Diabetes-Typ-2-Patientinnen und -Patienten häufiger von der ­Diagnose Krebs betroffen sind als Stoffwechselgesunde. Die Gefahr, an Leber- oder Bauchspeicheldrüsenkrebs zu erkranken, war bei den Diabetes-Typ-2-Patienten mehr als doppelt so hoch. Aber auch für Dickdarm-, Brust- und Harnblasenkrebs konnte ein erhöhtes Risiko festgestellt werden.
Typ-1-Diabetes ist eine Erkrankung, die typischerweise in der Kindheit auftritt. Dabei zerstört das eigene Immunsystem die insulinproduzierenden Zellen der Bauchspeicheldrüse, wodurch kein oder nur wenig Insulin zur Verfügung steht. Es muss schliesslich von aussen zugeführt werden. Forschungsprojekte, die den Zusammenhang zwischen Typ-1-Diabetes und Krebs überprüften, resultierten in uneinheitlichen Befunden, die je nach Forschungsmethode variierten. Ein direkter Zusammenhang konnte jedoch nicht nachgewiesen werden. Weitere Studien sind daher nötig, um zu überprüfen, ob eine Verbindung zwischen beiden Krankheiten besteht.

Typ-2-Diabetes als Risikofaktor für Krebs 

Eine Übersichtsstudie, die sich mit dieser Frage näher beschäftigt hat, kam zu dem Schluss, dass nicht nur die Überzuckerung des Blutes (sogenannte Hyperglykämie), sondern auch ein erhöhter Insulinspiegel (im Fachjargon Hyperinsulinämie), der typisch ist für ein Vor- oder Frühstadium eines Dia­betes, das Risiko für verschiedene Arten von Krebs steigert. «Man muss also nicht einen voll ausgebrochenen Diabetes mellitus haben, es reichen schon ein hoher Insulinspiegel und ein Zuckerwert, der medizinisch noch im gesunden Bereich liegt, damit das Krebsrisiko erhöht ist», sagt Herzig.

Hyperglykämie – Tumorzellen ernähren sich von Glukose

Eine Hyperglykämie entsteht dann, wenn entweder zu wenig Insulin im Blut oder eine schlechte Insulinwirkung, zum Beispiel wegen einer zu geringen Anzahl an «funktionsfähigen» Insulinrezeptoren auf der Zelloberfläche, zu einem Anstieg des Zuckerspiegels führen. Tumorzellen haben einen anderen Stoffwechsel als normale Zellen: Sie können den hohen Zuckerspiegel im Blut zur Energiegewinnung nutzen und auch besser Zellbausteine wie Fette und Eiweisse bilden – «alles, was eine schnell wachsende Zelle eben zum Aufbau braucht», erklärt Herzig. So ist es «nicht nur der Zucker an sich, der die Probleme macht, sondern die daraus entstehenden Stoffwechselprodukte».
Dieser Mechanismus ergibt für viele Krebszellen Sinn, trifft aber nicht auf jede Krebsart zu: Bei Brustkrebs ist zum Beispiel Insulin der wachstumsfördernde Faktor, während andere Tumorarten eher durch Hormone aus dem Fettgewebe oder durch eine Kombination verschiedener Faktoren zum Wachstum stimuliert werden. Generell scheint die Hyperglykämie aber massgeblich am Tumorwachstum beteiligt zu sein. Auch experimentell lässt sich diese Annahme bestätigen: Die Krebsentwicklung konnte in Mäusen, die eine Kalorienreduktion erfuhren und einen geringen Zuckergehalt im Blut hatten, gehemmt werden.

Hyperinsulinämie fördert Krebszellwachstum

Bei der sogenannten «Hyperinsulinämie» ist der ­Insulinspiegel im Blut stark erhöht. Dies ist typischerweise im Frühstadium des Typ-2-Diabetes der Fall, wo eine verminderte Insulinwirkung mit einem hohen Insulinspiegel kompensiert werden soll. Abgesehen von seiner Funktion für den Zuckerstoffwechsel fördert Insulin auch das Zellwachstum und -überleben. IGF-1 ist ein Hormon, das in der Struktur ähnlich wie Insulin aufgebaut ist und noch stärkere wachstumsfördernde Eigenschaften aufweist. Eine hohe Insulinkonzentration im Blut wiederum fördert die Produktion von IGF-1. Beide Wachstumsfaktoren liegen bei Hyperinsulinämie also in sehr hohen Konzentrationen vor. Da Tumorzellen Oberflächenstrukturen besitzen, an die sowohl Insulin als auch IGF-1 binden können, entsteht ein starkes Signal, das die Krebszelle wachsen lässt. Das zeigt sich auch beim Patienten: Bestimmte Diabetes-Behandlungen, die die Insulinkonzentration senken, zum Beispiel Metformin (siehe unten), gehen mit einem veränderten Krebsrisiko oder einer besseren Prognose einher. Dies kann als ein weiteres wichtiges Indiz für die Rolle des Insulinsignalweges in der Tumorentstehung angesehen werden.

Metformin und Krebsrisiko

Metformin (Handelsnamen zum Beispiel Glucophage®, Metfin®) ist ein weit verbreitetes Diabetesmedikament und grundsätzlich erste Wahl bei der Behandlung von Patienten mit Typ-2-Diabetes. Eine Reihe von Studien zeigt, dass die Metformin-Einnahme mit einem geringeren Risiko, an verschiedenen Krebsarten zu erkranken, verknüpft ist. Ausserdem soll Metformin bei Patientinnen mit Brustkrebs im Frühstadium zu einer verbesserten Prognose führen.
Metformin senkt den Blutzuckerspiegel, erhöht die Insulinwirkung und senkt die Insulinkonzentra­tion. Darauf basiert sein antidiabetischer Effekt, wodurch auch die von Insulin ausgehende Wachstumsstimulation verringert wird. «Metformin wirkt aber auch direkt in der Tumorzelle über die Aktivierung eines spezifischen  Enzyms, und reduziert das Tumorwachstum – ein Beispiel dafür, wie sehr sich die Mechanismen von Stoffwechsel-  und Krebserkrankungen ähneln», erklärt Herzig. Dennoch ist es heute noch zu früh, Metformin gezielt zur Krebsprävention oder -therapie einzusetzen. Bis dies so weit ist, sind weitergehende Untersuchungen nötig.

Bestimmte Insulin-Analoga zeigen krebsförderndes Potenzial

Die Therapie von Typ-2-Diabetes mit Insulin oder Insulin-Analoga ist in fortgeschrittenem Stadium bei vielen Patienten notwendig. Eine Reihe epidemiologischer Studien hat den Einfluss solcher Behandlungen auf das Risiko, an Krebs zu erkranken, untersucht. Das Ergebnis: Bestimmte Insulinana­loga kamen in den Verdacht, krebserregend zu sein. Diese Schlussfolgerung ist im Einklang mit dem Potenzial von Insulin, das Zellwachstum zu fördern. Im Jahr 2009 lösten diese Befunde eine breite Debatte um die Sicherheit der Insulin-Analoga aus, die letztlich noch nicht abschliessend geklärt werden konnte. Für die Zulassungsbehörden gibt es aber aktuell keinen Grund, den Vertrieb oder den Einsatz dieser Insulinpräparate  in der Diabetestherapie einzuschränken oder zu verbieten.

Fazit

Fettleibigkeit und Übergewicht stellen einen Risikofaktor für die Entstehung von Krebs durch die im Fettstoffwechsel entstehenden Produkte dar. Ausserdem entwickeln Übergewichtige oft einen Typ-2-Diabetes. Der hohe Zuckerspiegel im Blut und die Insulinresistenz erhöhen bei Diabetes-Patienten wiederum das Risiko, an bestimmten Krebsarten zu erkranken, wobei es die gemeinsam zugrunde liegenden Mechanismen von Fettleibigkeit und Dia­betes sind, die das Risiko erhöhen. Es besteht also kein Zweifel: Das Vermeiden von Übergewicht und Fettleibigkeit reduziert das Krebsrisiko – und zusätzlich das Risiko, an Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu erkranken – erheblich. «Ich empfehle daher jedem, Sport zu treiben und sich gesund zu ernähren», erläutert Herzig. «Erst wenn diese Massnahmen nicht funktionieren, können neben Metformin auch andere Antidiabetika zum Einsatz kommen.» Da diabetische Spätschäden aber auch infolge der gefährlichen Fettstoffwechselprodukte zustande kommen, also nicht ausschliesslich durch den hohen Blutzucker entstehen, stellt die Kontrolle dieser Faktoren eine wesentliche Herausforderung für die Zukunft dar.

Dipl.-Biol. Rosana Erhart, Deutsches Krebsforschungszentrum, Heidelberg
Co-Autor: Prof. Dr. Stephan Herzig, Leiter der Abteilung Molekulare Stoffwechselkontrolle

Literaturhinweis:
S. Herzig, A. Vagiopoulos: Adipositas, Diabetes und Krebs, in:
Schattauer Adipositas 2012; 6: 1-80