Problematik der Medikamentenvielfalt beim Typ-2-Diabetes

Typ-2-Diabetiker haben grossteils einen erhöhten Blutdruck (Hypertonie) sowie krankhafte Blutfettwerte (Dyslipidämie) und sind übergewichtig. Entsprechend benötigen sie bei richtiger Behandlung zahlreiche Medikamente, die hier vorgestellt werden.
Die Einnahme vieler verschiedener Tabletten kann zu Schwierigkeiten bei der Compliance (= korrekte Einhaltung der Verordnungen) führen. Wir zeigen mögliche Massnahmen zur Verbesserung dieser Situation.

Der Typ-2-Diabetes beginnt allgemein viele Jahre vor der Diagnosestellung, nicht selten in der Form eines metabolischen Syndroms (auch Insulinresis­tenz-Syndrom g enannt; siehe auch «D-Journal» 174, S. 7). Der Typ-2-Diabetes ist nicht einfach eine Störung des Zuckerstoffwechsels − also «eine Zuckerkrankheit»! Er beinhaltet ebenso wichtig Störungen des Fettstoffwechsels, komplexe krankhafte Prozesse der Gefässregulation und Blutgerinnung sowie entzündliche, metabolische und degenerative Vorgänge in den Arterienwänden. 
Entscheidend ist, dass angepasste Ernährung und genügende körperliche Aktivität diese vielschichtige Krankheitsanlage und -entwicklung in allen Teilen günstig beeinflusst und bremsen kann.

Behandlung der Hyperglykämie
Die einleitenden Bemerkungen dürfen nicht dazu verleiten, der Blutzuckereinstellung keine Beachtung mehr zu schenken. Die UKPD-Studie* (1977−1998) hat bewiesen, wie wichtig eine gute Blutzuckerkontrolle beim Typ-2-Diabetes ist, um Komplikationen und erhöhter Sterblichkeit vorzubeugen.
Je tiefer das HbA1c, umso besser die Prognose (Richtwert: HbA1c unter 7). Diese Langzeit-Studie hat aber auch die Schwierigkeit gezeigt, eine anfänglich gute Blutzuckereinstellung über die Jahre hinweg aufrecht zu erhalten. Der Typ-2-Diabetes ist von seiner Anlage her eine stetig fortschreitende Krankheit, bei der einerseits Insulinresistenz und anderseits abnehmende Betazellfunktion mit Rückgang der Insulinproduktion im Spiel sind.
Als Medikamente haben sich über die Jahrzehnte  zwei Substanzgruppen bewährt:

  • Metformin kommt vor allem bei übergewichtigen Diabetikern zum Einsatz. Es verringert die Insulinresistenz (vor allem in der Leber) und die Glukose­aufnahme aus dem Darm. Auf diese Weise und weil Metformin auch den Appetit reduziert, kann es zum erwünschten Gewichtsverlust führen.
  • Sulfonylharnstoffe (SH) sind eher bei Normgewichtigen angezeigt. SH senken den Blutzucker, indem sie die Betazellen der Bauchspeicheldrüse zu verstärkter Insulinausschüttung anregen. Gefahr: Hypoglykämien.

Die auch seit 20 Jahren bekannten alpha-Gluko­si­dasehemmer werden in der Schweiz selten eingesetzt. Sie verlangsamen die Aufnahme der Kohlenhydrate aus dem Darm und werden deshalb als Resorptionsverzögerer bezeichnet. 
Kurz vor und nach dem Jahr 2000 erweiterte sich das Spektrum der Antidiabetika um zwei weitere  Gruppen:
 

  • Glinide, die analog den SH − chemisch aber ganz anders strukturiert − die Freisetzung des Insulins aus dem Pankreas anregen. Sie werden mahlzeitenbezogen eingesetzt, da sie dank ihrem raschen Wirkungseintritt und kurzer Wirkdauer die postprandialen Blutzuckerspiegel senken.
  • Thiazolidindione, auch Glitazone genannt, vermindern die Insulinresistenz, indem sie die Zellen von Leber, Muskulatur und Fettgewebe für die Wirkung des vorhandenen Insulins sensibilisieren. Aus diesem Grund werden sie auch Insulinsensitizer genannt. Ihr Nachteil ist die häufige Gewichtszunahme.

In letzter Zeit sind neue Medikamente zur Behandlung des Typ-2-Diabetes auf den Markt gekommen:

  • Gliptine = DPP-4-Hemmer und
  • GLP-Analoge. Sie basieren auf körpereigenen, den Blutzucker regulierenden Darmhormonen (Inkretinen) und sind im «D-Journal» 180 (S. 12 −14) beschrieben.
  • Ribomonant, ein Endocannabinoid-System-Blocker: siehe «D-Journal» 187 (S. 9 −10).

Wie viele dieser Antidiabetika benötigt ein Typ-2-Diabetiker?
Zu Beginn der Erkrankung steht meist die Insulinresistenz im Vordergrund; am kostengünstigsten ist da der Einsatz von Metformin. Ebenfalls wirksam, aber teurer ist ein Glitazon. Eine Kombination beider Medikamente ist möglich. In einer späteren Phase der Krankheit, wenn die Betazellfunktion zunehmend nachlässt, kommen zur Stimulation der Insulinausschüttung SH oder (mahlzeitenbezogen) Glinide zum Einsatz. Auch diese Medikamente können mit den erstgenannten kombiniert werden. Die ganz neuen Mittel sind nur zusätzlich zu altbewährten (Metformin, SH) verordnet kassenzulässig. Auf keinen Fall darf durch Addition immer neuer oraler Antidiabetika der Zeitpunkt zum Einsatz von Insulin verpasst werden.

Behandlung der Adipositas
Sehr viele Typ-2-Diabetiker sind übergewichtig. Bei starkem Übergewicht (Adipositas) werden häufig Medikamente zur Unterstützung der Gewichtsabnahme eingesetzt. Dazu zählen:

  • Orlistat (Xenical), das die Fettspaltung im Darm hemmt, wodurch etwa 30% des eingenommenen Fetts wieder unverdaut ausgeschieden werden. Kassenzulässig max. 2 Jahre bei BMI > 28 kg/m2 plus gleichzeitiger Einnahme eines oralen Anti­diabetikums.
  • Sibutramin (Reductil), ein eigentlicher  Appetitzügler, der in den Nervenendigungen des Gehirns die Überträgerstoffe Noradrenalin und Serotonin hemmt und so das Sättigungsgefühl verstärkt. Kassenzulässig max. 2 Jahre bei BMI >35 kg/m2. − Gefahr: Blutdruckerhöhung.
  • Ribomonant (Acomplia) hat neben der Blutzuckersenkung auch einen günstigen Einfluss auf die Blutfette und das Gewicht. Kassenzulässig bei BMI >28 kg/m2 + gleichzeitig weiteres orales Anti­diabetikum.
Abb. 1

Behandlung der Hypertonie
65% der Typ-2-Diabetiker haben erhöhten Blutdruck – 3 × häufiger als Nichtdiabetiker. Bei Diabetes muss ein besonders niedriger Zielblutdruck unter 130/85 mmHg angestrebt werden, wobei es keinen absoluten Grenzwert gibt. Wichtig ist die Erkenntnis, dass jeder Millimeter zusätzliche Blutdrucksenkung von Nutzen ist.
Bluthochdruck und Diabetes sind nicht nur Risikofaktoren für Atherosklerose, sondern ebenso für Retinopathie und Nephropathie. Insbesondere gilt es, die gefährliche Mikroalbuminurie zu vermeiden. Beim Vorliegen einer Mikroalbuminurie muss selbst bei normalem Blutdruck ein geeignetes ­blutdrucksenkendes Medikament eingesetzt werden. ACE-Hemmer, Angiotensin II-Rezeptor-Blocker (auch Sartane genannt) und – seit letztem Herbst neu auf dem Markt – ein Reninhemmer sind zum Nierenschutz besonders geeignet, weil sie bei gleicher Blutdrucksenkung die Albuminurie und das Fortschreiten einer Nephropathie besser beeinflussen als andere Antihypertensiva. Diese drei Substanzklassen hemmen auf verschiedenen Stufen die Bildung und Wirkung von Angiotensin II, das direkt durch Gefässverengung und zusätzlich über seine Rezeptoren (Andockstellen) an Nieren, Nebennieren und Hirn den Blutdruck stark erhöht (Abb. 1).
Letztlich steht jedoch unabhängig von der Subs­tanzklasse die genügende Blutdrucksenkung im Vordergrund. Um diese Blutdrucksenkung zu erreichen, sind fast immer Kombinationsbehandlungen mehrerer blutdrucksenkender Wirkstoffe erforderlich. In den USA erhalten hypertone Diabetiker durchschnittlich vier (!) Antihypertensiva, was bezüglich Kosten, Verträglichkeit und Com­pliance nicht unproblematisch ist.

Abb. 2

Medikamente zur Vermeidung kardiovaskulärer Komplikationen
Das kardiovaskuläre Risiko beim Diabetes Typ 2 ist so hoch wie beim Nichtdiabetiker nach einem bereits durchgemachten Herzinfarkt (Abb.2 ). Daher sind nach der Diagnosestellung «Typ-2-Diabetes» bei den Betroffenen alle Massnahmen einzuleiten, die bei einem Nichtdiabetiker nach seinem ersten Herzinfarkt notwendig sind (= sog. Sekundärprävention zur Vermeidung eines weiteren Infarkts).
Es geht darum, krankhafte Prozesse an der Arterien­innenwand, dem Endothel, günstig zu beeinflussen, durch die Einnahme von

Im weiteren erfolgt der Einsatz von

  • Aspirin. Funktionsstörungen des Endothels gehen auch einher mit erhöhter Thrombosebildung an der Gefässinnenwand. Wesentlich dafür verantwortlich ist Thromboxan, welches die Blutplättchen (Thrombozyten) zur Verklumpung (Aggregation) bringt und zugleich gefässverengend wirkt. Aspirin kann die Bildung von Thromboxan blockieren und so Arterienverschlüsse durch Thrombosen verhindern.

Behandlung der Fettstoff­wechselstörungen
Zur Verminderung des Atherosklerose-Risikos muss − wie auch bei Nichtdiabetikern − das erste Therapieziel die Senkung des LDL-Cholesterins sein. Neue Studien zeigen, dass je tiefer das LDL-Cholesterin, umso grösser die Vorteile. Als Medikamente erster Wahl zur Erreichung dieses Ziels gelten die

  • Statine (deren lipid-unabhängiger Einsatz oben erwähnt wurde). Die Statindosis muss so hoch sein, dass das LDL-Cholesterin auf < 2,6 mmol/l (= 100 mg%) abfällt. Bestehen bei einem Typ-2-Diabetiker bereits Symptome einer koronaren Herzkrankheit − Angina pectoris, krankhaftes EKG oder andere entsprechende Befunde − muss ein Zielwert von 1,8 mmol/l (= 70 mg%) angestrebt werden. Statine hemmen die körpereigene Cholesterin-Synthese in der Leber. Falls diese Ziele auch mit maximaler Statindosis nicht erreicht werden, kommt zusätzlich
  • Exetimide, ein Cholesterin-Absorptionshemmer, zum Einsatz: Exetimide hemmt die Aufnahme von Cholesterin aus dem Darm in die Blutbahn. Davon ist nicht nur das mit der Nahrung eingenommene Cholesterin betroffen, sondern auch das Cholesterin aus dem sogenannten «enterohepatischen Kreislauf». Es handelt sich dabei um in der Leber produziertes Cholesterin, das mit der Galle in den Darm ausgeschieden und teilweise wieder ins Blut rückresorbiert wird. Mit der doppelten Blockade Statin + Exetimide können auch sehr hohe LDL-Cholesterinwerte besser gesenkt werden. Ob dies zusätzlich auch die Atherosklerose günstig beeinflusst, ist allerdings noch nicht bewiesen.

Für den Typ-2-Diabetes sind aber zusätzliche Abnormitäten in der Blutfettverteilung typisch: tiefes HDL-Cholesterin und erhöhte Triglyceride. In der anfangs erwähnten UKPD-Studie waren niedrige HDL-Cholesterinwerte von wichtiger Aussagekraft für zukünftige Gefässerkrankungen. Zur Behandlung dieser Dyslipidämien genügen oft auch hochdosierte Statine nicht, sondern es braucht zusätzlich

  • Fibrate oder
  • Nikotinsäure

Ziele sind: Anheben des HDL-Cholesterins bei Män­nern > 1,1 mmol/l (= 42 mg%), bei Frauen > 1,3 mmol/l (= 50 mg%) und Senkung der Triglyceride < 1,7 mmol/l (= 150 mg%). 

Wie viele Medikamente benötigt
also ein Typ-2-Diabetiker?

  • 1–2 Antidiabetika
  • (1–) 2–3 (– 4) Antihypertensiva
  • 1 Aspirin
  • 1  Statin
  • ev. 1 (– 2) zusätzliche Lipidregulatoren
  • ev. zusätzliches Medikament bei Adipositas

Einige Medikamente müssen nur 1 × täglich, andere aber 2 − 3 × täglich eingenommen werden, wodurch die Anzahl der zu schluckenden Tabletten erschreckend ansteigt. Dies kann für gewisse Diabetiker 10 − 20 Tabletten pro Tag ausmachen. Auch der Zeitpunkt der Einnahme variiert: Gewisse Pillen müssen vor (z. B. Glinide), andere mit dem Essen, wieder andere vor dem Zubettgehen (z. B. Statine) eingenommen werden. Und dies betrifft − wohlverstanden − nur die Behandlung des Diabetes. Mit zunehmendem Alter kommen aber oft noch Medikamente zur Behandlung von Herzinsuffizienz, Arthrosen, Osteoporose, Prostataleiden etc. dazu.

Abb. 3: Bedeutungsfacetten und Bedingungen der Compliance.

Wie steht es in dieser Situation mit der Compliance?
Compliance bedeutet, was die ärztlich verordneten Medikamente betrifft, deren dosis- und zeitge­naue Einnahme. Für den Typ-2-Diabetiker umfasst Compliance aber darüber hinaus auch noch die richtige Lebensweise, also regelmässige körperliche Aktivität, gesunde Ernährung und Selbstkontrollen (Blutzucker, Blutdruck). Dies ist nur möglich, wenn die Betroffenen gut instruiert sind und Eigenverantwortung übernehmen wollen.
Tabelle 1 zeigt die erschreckend hohe Non-Com­pliance-Rate bei einigen chronischen Erkrankungen. Non-Compliance beinhaltet auch massive Kosten für nicht eingenommene Medikamente, zusätzliche Arzt- und Apothekenbesuche sowie vermeidbare Notfalleinweisungen, Spitalaufenthalte und Pflegeleistungen etc.
Es ist bekannt, dass die Compliance sich deutlich reduziert, sobald mehr als zwei Medikamente einzunehmen sind. Neben Ungenauigkeit, Vergessen der Einnahme können auch psychologische Barrieren (Widerwillen, Ängste) Ursache der Non-Compliance sein.
Das Vertrauensverhältnis Patient-Arzt entscheidet über Erfolg oder Misserfolg einer anspruchsvollen Behandlung. Der Arzt muss Verständnis und Zeit für den Patienten haben, Sinn und mögliche Nebenwirkungen der verordneten Medikamente aufzeigen; der Patient muss Krankheitseinsicht haben und den Schweregrad seiner Krankheit «Diabetes Typ 2» erfassen. Abb. 3 (nebenan) zeigt die wesentlichen Grundlagen der Compliance.

Tabelle 1
Tabelle 2 (Quelle Wald and Law, BMJ 2003; 326: 1419)

Die Idee einer Polypille
Zur Vereinfachung der Behandlung kardiovaskulärer Risikopatienten haben britische Wissenschafter vor fünf Jahren die Idee einer «Superpille» vorgeschlagen, die in der Fachwelt grosse Diskus–sionen hervorrief. In dieser Sechsfach-Kombination sollten enthalten sein: ein Statin, drei Blutdrucksenker (Thiazid-Diureticum + Betablocker + ACE-Hemmer) sowie Aspirin und Folsäure. Damit sollten gleich vier  Risikofaktoren angegangen werden: das erhöhte LDL-Cholesterin, der hohe Blutdruck, die Plättchenverklumpung und erhöhtes Homocystein. Gegen letzteres ist Folsäure wirksam. Rechnerisch müsste laut den Autoren eine Risikoreduktion von Herzinfarkt und Schlaganfall von 80 % mit dieser Medikation möglich sein (Tabelle 2, Seite 12). Die Dosierungen waren bewusst zur Minimierung von Nebenwirkungen niedrig gehalten. Die Tageskosten würden sich auf 1,55 Euro belaufen. Die Autoren schlugen die Einnahme ihrer Polypille generell allen Risikopatienten und darüber hinaus allen über 55-Jährigen vor. Sie verzichteten in ihrem Vorschlag zudem auf jegliche Messung individueller Parameter (Blutdruck, Fettwerte etc.) und Überwachung der Nebenwirkungen. Sie wollten eine kostengünstige und wirksame Kollektivmedizin propagieren.
Die auf den ersten Blick verblüffende Strategie der Polypille konnte sich nicht durchsetzen, da die Publikation zahlreiche systematische Fehler enthielt und auch eine Kapitulation der bei uns üblichen –Individualmedizin darstellte.

Möglichkeiten zur Verbesserung der Compliance
Medikament-Kombinationen können hilfreich sein, um die Anzahl einzunehmender Pillen zu reduzieren. Fix-Kombinationen von 2 Medikamenten sind teilweise schon seit vielen Jahren im Handel, andere sind erst kürzlich dazugekommen.
Dazu gehören bei den
Antidiabetika    Metformin + Sulfonylharnstoff
    Metformin + Glitazon
Cholesterinsenkern    Statin + Exetimide
Antihypertensiva
Neben den vielversprechenden neuen Reninhemmern stehen zur Basistherapie der Hypertonie vier bewährte Wirkstoff-Gruppen ABCD zur Verfügung:ACE-Hemmer + Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker / Beta-Rezeptor-Blocker / Calcium-Antagonisten / Diuretica*.
Folgende Fix-Kombinationen sind auf dem Markt:

  • Thiazid-Diuretica + zahlreiche Antihypertensiva aus den Gruppen A, B, C
  • Indapamid (nicht zur Thiazidgruppe gehörendes Diureticum)
    + ACE-Hemmer
  • Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker
    + Calcium-Antagonist
  • Beta-Rezeptorblocker     + Calcium-Antagonist

Neu auf dem Markt ist eine Misch-Kombination

  • Antihypertensivum (Calcium-Antagonist)
    + Lipidsenker (Statin).

Individuelle Hilfsmittel sind die Medikamenten-Dosiersysteme Dosett Maxi und Midi, Medi-7 sowie Pilbox 7 und Maxi, das zusammenlegbar und besonders für Reisen geeignet ist. Diese Behälter ermöglichen eine gute Übersichtlichkeit und Kontrollierbarkeit der Medikation. Durch das vorherige Einfüllen aller verordneten Tabletten, Kapseln und Dragées − täglich oder besser wöchentlich − kann die Medikamentensicherheit erheblich verbessert werden. Die vergessene Einnahme eines Mittels kann erkannt und eventuell – wenn möglich nach Absprache mit Apotheker oder Arzt – nachgeholt werden. Die Spitex kann zur korrekten Vorbereitung der Dosierbehälter beigezogen werden, wenn der Patient Mühe hat beim Öffnen der Packungen, Herausdrücken der Tabletten oder Verstehen der Verordnung.

Nicht vergessen
Die angepasste Ernährung und die tägliche körperliche Aktivität sind für Betroffene vom Diabetes Typ 2 unentbehrlich und ebenso wichtig wie die Medikamente.

Dr. med. Rolf Bucher

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