Inkretine – ein Update

Im Sommer 2006 haben wir Ihnen, liebe Leserinnen und Leser, in der Nummer 180 des «d-journals» eine neue Klasse von Medikamenten zur Behandlung des Typ-2-Diabetes vorgestellt, die sogenannten Inkretine, die uns in zwei verschiedenen Formen zur Verfügung stehen; als GLP-1-Analoga und als DPP-4-Blocker. Wir haben damals festgehalten, dass diese Medikamente «sicher zu einer Bereicherung unserer therapeutischen Möglichkeiten führen würden». Dies  ist tatsächlich so eingetroffen.

Neben den damals besprochenen Medikamenten sind in der Zwischenzeit weitere Substanzen «zur Marktreife» gekommen. Wir möchten deshalb an dieser Stelle nochmals über die Inkretine und ihre aktuelle und mögliche zukünftige Bedeutung berichten. Gerne fassen wir einleitend ihren generellen Wirkmechanismus nochmals zusammen:
Vor über 40 Jahren wurde entdeckt, dass bei der Einnahme von Zucker über den Mund (oral) bedeutend mehr Insulin aus der Bauchspeicheldrüse freigesetzt wird, als wenn die gleiche Menge Zucker in Form einer Infusion (intravenös) verabreicht wird. Später wurde herausgefunden, dass für diese erhöhten Insulinspiegel bei oraler Nahrungszufuhr die sogenannten «Darmhormone» – im Dünndarm produzierte Botenstoffe – verantwortlich sind. Diese werden in der Fachsprache heute als Inkretine bezeichnet. Das wichtigste Inkretin ist das «Glucagon-like-Peptide 1» oder kurz GLP-1. Folgende wichtige Eigenschaften von GLP-1 sind bis heute bekannt:

  • Zusammen mit den anderen Inkretinen ist es verantwortlich für ca. 60% der Insulinsekretion nach Nahrungsaufnahme.
  • Die Wirkung von GLP-1 auf die Insulinsekretion ist abhängig von der Höhe des Blutzuckers. Bei normalem Blutzucker hört die Wirkung praktisch auf. Damit ist die Gefahr, das GLP-1 Unterzuckerungen auslösen kann, äusserst gering.
  • GLP-1 unterdrückt die Produktion von Glucagon als Antwort auf eine Nahrungsaufnahme. Glucagon – produziert in den Alpha-Zellen der Bauchspeicheldrüse – ist bekanntlich ein «Gegenspieler» des Insulins. Es stimuliert die körperei­gene Zuckerproduktion durch die Leber.
  • GLP-1 verzögert die Magenentleerung. Dadurch steigt der Blutzucker nach dem Essen weniger schnell an. Allerdings kann durch diesen Effekt auch ein (nicht immer angenehm empfundenes) Völlegefühl auftreten.
  • GLP-1 führt zu einer geringeren Nahrungsaufnahme, was sich günstig auf das Gewicht auswirken kann. Dieser Effekt wird gesteuert über Hormone im Gehirn.
  • Tierexperimentell konnte gezeigt werden, dass GLP-1 das Wachstum neuer Beta-Zellen in der Bauchspeicheldrüse anregt.

Leider wird GLP-1 im Körper innert weniger als fünf Minuten von einem Enzym, der sogenannten Dipeptidyl-Peptidase 4, (DPP-4) gespalten und dadurch unwirksam gemacht. Forscher haben deshalb danach gesucht, diesen gewichtigen Nachteil von GLP-1 zu umgehen. Dabei ist man in zwei verschiedene Richtungen fündig geworden: Einerseits entwickelte man Substanzen, welche ähnlich wirken wie GLP-1, durch DPP-4 aber nicht abgebaut werden können, also sogenannte GLP-1-Analoga. Anderseits gelang es, Medikamente zu finden, welche die Wirkung des DPP-4 Enzyms hemmen und damit den Abbau der Darmhormone stark verzögern können, die DPP-4-Blocker oder auch Gliptine ­genannt.
Tabelle 1 gibt Auskunft über die uns heute bereits zur Verfügung stehenden über das Inkretin-System wirkenden Medikamente.
In Tabelle 2 sind die grundsätzlichen Unterschiede dieser zwei Substanzklassen zusammengefasst. Etwas salopp kann man wohl sagen, dass die GLP-1-Analoga «stärker» sind als die DPP-4-Blocker. Dies gilt sowohl für die Wirkung auf den Blutzucker und das Glykohämoglobin (HbA1c), wie auch auf Appetit und Gewicht. Der Preis, der dafür «bezahlt» werden muss, sind ausgeprägtere Nebenwirkungen und der Umstand, dass GLP-1-Analoga gespritzt werden müssen. Auch sind sie (noch) teurer als die DPP-4-Hemmer. Zu den Nebenwirkungen – neben der anfänglich häufigen Übelkeit können auch Völlegefühl, Durchfall und Verstopfung auftreten – ist anzufügen, dass in den meisten Fällen nach Tagen bis Wochen mit einer Gewöhnung gerechnet werden darf. Andere, insbesondere auch schwere Nebenwirkungen sind von beiden Substanzklassen bisher nicht bekannt. Die DPP-4-Blocker sind im Gegenteil in der Regel sehr gut verträglich und werden deshalb bereits recht häufig in der Therapie des Typ-2-Diabetes eingesetzt.

In den offiziellen Empfehlungen der meisten grösseren Diabetesgesellschaften wie auch der SGED (Schweizerische Gesellschaft für Endokrinologie und Diabetologie) werden die Inkretin-basierten Medikamente als Zweit- oder Drittlinien-Therapie aufgeführt. An erster Stelle steht – selbstverständlich neben einer gesunden Ernährung und regelmässiger körperlicher Aktivität – überall das Metformin. Die nächste Stufe schliesst neben den GLP-1-Analoga und DPP-4-Hemmern selbstverständlich auch die Sulfonylharnstoffe (und Glinide) sowie die Glitazone mit ein (siehe Tabelle Seite 30). Alternativ kann ein Basisinsulin eingesetzt werden. Kombinationen von Inkretinen mit diesen oralen Antidiabetika sind wirksam und sinnvoll. Nochmals muss betont werden, dass GLP-1-Analoga und DPP-4-Hemmer keine Hypoglykämien verursachen können. Dies kann insbesondere bei Leuten mit einem aktiven Lebensstil bzw. einem unregelmässigen Tagesablauf ein nicht zu unterschätzender Vorteil sein. Alle in Tabelle 1 aufgeführten Medikamente sind trotz ihres stolzen Preises kassenzulässig.«Wer die Wahl hat, hat die Qual» besagt ein altes Sprichwort. Dies gilt nach bisherigem Wissen auch für die Gliptine (DPP-4-Blocker). Onglyza®, Januvia® und Galvus® unterscheiden sich insgesamt zu wenig, als dass man eine «Rangliste» aufstellen könnte. Die längste Erfahrung haben wir mit Januvia, das als ers­tes eingeführt wurde. Bereits sind auch erste Kombinationsmedikamente mit Metformin erhältlich (Galvumet®, Janumet®).Etwas anders stellt sich die Situation bei den GLP-1-Analoga dar: In der Höchstdosis von 1,8 mg ist Victoza® dem Konkurrenten Byetta® in einer Dosis von 2 × 10 μg in Bezug auf die HbA1c-Senkung etwas überlegen, allerdings zu einem höheren Preis. Die Nebenwirkungen sind indes eher etwas geringer.Zahlreiche Fragen bleiben – bei eher neuen Medikamenten nicht unerwartet – vorerst unbeantwortet. Insbesondere ist es bisher nicht sicher, ob die in Tierexperimenten festgestellte Wachsstumsstimulation von Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse bei der Therapie mit GLP-1-Analoga auch beim Menschen vorhanden ist. Dies wäre ein sehr willkommener Nebeneffekt dieser Behandlung. Von den DPP-4-Hemmern ist eine Wirkung auf die Beta-Zellen ziemlich sicher nicht zu erwarten. Ebenfalls unbeantwortet ist die Frage, ob die ­Inkretine einen direkten Einfluss haben auf das kardiovaskuläre Risiko. Dies ist selbstverständlich von grosser Bedeutung, da – meist im Rahmen eines metabolischen Syndroms zusammen mit hohem Blutdruck und erhöhten Blutfetten – bei Typ-2-Diabetes ein deutlich erhöhtes Risiko für Herzinfarkt und Hirnschlag besteht. Auch die Langzeitsicherheit der neuen Medikamente ist noch nicht abschliessend geklärt, auch wenn wir bisher keine Hinweise haben, dass ernsthafte Probleme auftreten könnten. Schliesslich muss sich mit zunehmender Erfahrung auch zeigen, ob die GLP-1-Analoga und die DPP-4-Hemmer ihren ­relativ hohen Preis wirklich wert sind.Die Inkretin-basierten Medikamente haben zweifellos zu einer Bereicherung unserer therapeutischen Möglichkeiten beim Typ-2-Diabetes geführt.

Dr. med. K. Scheidegger

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